一个平凡的夜晚过去，一场致命的瘟疫突然降临美国，迅速传播，唤醒了无数已逝的生命，也在全球范围内蔓延。幸存下来的人们必须为生存而战，而我们的主角约翰·马斯顿（John Matson）则必须深入险境，对抗尸群，寻找解药，结束这场浩劫。
约翰回家时，儿子杰克正在看书，妻子阿贝盖尔在织毛衣，年迈的叔叔还没回来。他们谈论着书中的故事，似乎与阿兹特克的某个诅咒有关。他们都睡了，不管还没回来的叔叔。
在睡梦中，门被叔叔踹开了，他浑身是血，看起来有点奇怪。约翰拿起台灯猛砸叔叔，然后去拿枪。僵尸的叔叔还有行动能力，追着阿贝盖尔到处跑。一不小心，阿贝盖尔被咬了。约翰不得不举起枪，打死了妻子，儿子也被咬了。
约翰赶紧去拿绳子绑人，他把妻儿放进屋里锁好，然后去黑水镇寻求解决办法。到了黑水镇，发现这里已经一片狼藉。在这里，他遇到了从耶鲁赶来调查病毒爆发的博士，博士声称他的包裹落在了街上，让约翰帮忙去取回来。还没走两步，博士就被僵尸咬死了。街道上开始出现成群的僵尸，约翰的弹药很快就用完了。这些僵尸似乎无穷无尽，这样下去，他们迟早会被消灭。
约翰一路逃到剧情触发点，听镇上裁缝铺的人说，僵尸是从墓地里爬出来的，得去把棺材烧了才能控制，感染给了约翰一个火把。约翰来到镇上的墓地，烧了几个棺材，帮助幸存者清理僵尸。黑水镇暂时安全了。幸存者们开始讨论灾难的原因。
有人说，这是墨西哥人干的；有人说，这是拿着玻璃眼珠子的变态干的；还有人说，这是蛇油男干的。他们在争论，谁是领导，才能让美国再次伟大。他们没有注意到，从后面慢慢接近的僵尸咬了咬人者和被咬的人。
约翰找到赛斯，他在跟变成僵尸的摩西玩扑克。约翰问赛斯，该怎么办。赛斯说，你去继续烧棺材吧。
约翰连续烧了几个墓地，帮助清理了附近的僵尸。然后，他回到了黑水镇。赛斯说，他找到了一个解决办法。他说，你得去墨西哥。
赛斯说，他知道病毒的来源。
赛斯说，这个病毒来自墨西哥。
约翰去了墨西哥，他找到了病毒的源头。
约翰找到了病毒的源头，他成功地消灭了病毒。
他拯救了全世界，也拯救了自己的家人。先不管这个疯子，我们接着去找蛇油男。在聚集了不少幸存者的墨色宝狄更斯，又在骗人了。于是约翰前去警告他，让他赶紧收摊，不然就砸了他的摊子。接着，老骗子给了约翰几个免费的疫苗，让他自己试试效果如何。一个幸存者半信半疑地使用疫苗后，却被吸引来的丧尸瞬间撕成碎片。看来，他的药并不能驱赶僵尸，反而可以作为诱饵。狄更斯说他会想办法配制出能用的药，但需要约翰去采集五个沙漠鼠尾草和五个紫色雪花莲。在约翰采集完鼠尾草和雪花莲后，狄更斯还帮他制作了一些白灵感。接下来，狄更斯让约翰去帮他找一些配件。在约翰找到配件后，狄更斯就帮他制作了一把喇叭枪，说这是解决丧尸最好的武器。此外，他还告诉约翰，他打算去墨西哥，并让约翰在过了边境后联系他。接下来的几天里，约翰四处清理被僵尸侵扰的定居点，帮一个想法超前的导演绑僵尸群演，或者听信某个老猎人的鬼话，让存在了近千年的大脚怪几乎彻底灭绝。终于，狄更斯找到了过边境的方法。美国陆军有一列火车要开往墨西哥，听说附近有一帮逃兵，没准你能去弄套制服。帮逃兵解了围之后，他们答应给约翰一件制服，扮成美军的约翰前去火车站，果然这里也遭到了围攻。消灭这些散发着恶臭的家伙后，上尉让约翰赶紧上车，即刻启程。一路上，自然也少不了尸群想搭便车。快到边境时，前方有路障，尚未下令去清理路障，就在这时尸群也追了上来。上尉打了一会儿，说他们人太多了，撤退，留下约翰一人奋战。不过，好在主角觉得战斗力足够强，翻来袭的尸群后，他独自开火车冲过了路障。在修道院外，约翰遇到了院长，他向约翰求助，原来僵尸也在修道院中肆虐。清理完僵尸后，院长提到这一切可能是即将成为总统的雷耶斯所致，这是他四处玩弄冒险导致的天罚。约翰对此有些不太相信，但等他找到叛军首领后，却发现叛军首领也成了丧尸，而且还在追着一个女人到处跑。在约翰干掉叛军首领后，被追的女人就告诉约翰，说造成这一切的幕后黑手其实是叛军首领渴望长生不老所导致的。他听信逸言偷取了一个阿兹特克的古代面具，激怒了阿兹特克的古代神灵，所以才导致瘟疫的爆发。之后，约翰就带着面具回到了金字塔，然后将面具放回到神坛。接着，带他来的女人就突然变身，告诉约翰说他其实是阿兹特克的女神。最后，瘟疫瞬间消失，丧尸们都恢复了正常，而约翰也就回到了老家，与老婆孩子们团聚。等约翰回到家后，他发现老婆孩子都已经恢复正常。几个月后，按照剧情设定，约翰在老阴逼罗斯的手下惨死。
而在墨西哥的宝藏猎人再次来到金字塔，盗走了阿兹特克面具，导致死人再次复活。而已经死去几个月的约翰也破土而出，但由于约翰在被埋葬时身上带着大修女送的圣水，因此即使他成了丧尸，但他依然保留着人类的意识和意志力。于是，约翰马斯顿就成了一名吊炸天的亡灵枪手，荒野大镖客的故事也告一段落。